骨转移是肺癌患者常见的难治并发症，发生率大约为10%-15%，出现骨转移后患者生存期明显缩短，中位生存时间仅为6个月-10个月，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%。而骨转移引起的骨相关事件（SREs），如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，亦严重影响患者的生活质量[1]。因此，在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移SREs尤为重要。
本病例由中山大学肿瘤防治中心的周溢鑫教授提供，该病例患者确诊早期即接受地舒单抗治疗，经治后患者骨质迅速改善，血钙、血磷、碱性磷酸酶水平恢复正常，疼痛持续缓解。
病例简介
■ 一般情况
患者男，53岁，于2020年1月因“咳嗽伴右髋部疼痛、双足底麻痛1个月”就诊。
个人史：吸烟36年，10-20支/天，戒烟1个月。
既往史、家族史：无特殊。
体格检查：ECOGPS 1分
疼痛评分：VAS7分
图1. 疼痛评分量表
■ 实验室检查
生化常规检查（2020年2月5日）：高钙、高磷、高碱性磷酸酶，符合骨转移。
表1. 生化常规检查
2020年2月5日胸部CT平扫+增强检查：右下肺结节，代谢增高，考虑原发恶性病变；右肺门及纵隔4R区多发肿大淋巴结，代谢增高，考虑转移。
图2. 胸部CT检查
颅脑MR平扫+增强（2020年2月5日）：左侧额叶、左侧颞叶、双侧枕叶见数个结节，直径约2mm×2mm-12mm×7mm，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，增强后明显结节状或环形强化，部分病灶周围脑实质内见片状长T1、T2信号，增强后未见病变。脑干及小脑半球未见占位性病变。脑室系统对称，未见受压、变形、移位，中线结构居中。颅骨信号未见明确破坏征象。
图3. 颅脑MR检查
盆腔CT平扫+增强（2020年2月5日）：右侧髂前上棘骨质破坏，代谢增高，考虑转移。
图4. 盆腔CT检查
PET-CT（2020年2月7日）：腰10椎体骨转移，侵犯椎管。
图5. PET-CT检查
病理活检（2020年2月11日）：（右肺肿物）穿刺组织活检检查与诊断结合免疫组化结果，病变符合低分化腺癌。免疫组化结果：CK7(+)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK5/6（-），p63（-），p40（-），ALK（D5F3）（-），ALK-N（-）。
基因检查：驱动基因阴性，TMB 13 muts，PD-L1TPS 50%（22C3）。
■ 临床诊断
右下肺周围型肺低分化腺癌伴右肺门、纵隔淋巴结、右髂骨及椎体、颅脑多发转移 cT2N2M1 Ⅳ期EGFR、ALK野生型PD-L1 50%。
治疗经过
■ 双管齐下——原发病灶治疗：免疫+靶向一线治疗，稳定控制病情
患者要求“无化疗治疗”，于2020年2月23日开始给予替雷利珠单抗 200mg Q3W + 安罗替尼 12mg QD，D1-14一线治疗。治疗2程后胸部CT平扫+增强复查显示：右下肺肿物较前缩小，肺门、右下气管旁淋巴结较前缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。治疗8程后病灶呈不规则软组织影，考虑治疗后改变；肺门淋巴结进一步缩小。此后复查病灶稳定，持续PR至今。
图6. 替雷利珠单抗 + 安罗替尼治疗后CT复查结果
治疗8程后颅脑MR：左侧额叶、左侧颞叶、双侧枕叶转移灶部分病灶消失，部分病灶缩小，最大病灶由12mm缩小到7mm。
图7. 替雷利珠单抗 + 安罗替尼治疗后颅脑MR复查结果
■ 速战速决——抗骨转移治疗：地舒单抗起始应用，迅速起效
2020年2月23日给予地舒单抗120mg皮下注射q4w抗骨转移治疗。地舒单抗治疗2疗程后，右髂骨溶骨性骨质破坏改善，椎体放射性异常浓聚影减小；治疗8疗程后局部软组织影消失，成骨明显，椎体放射性分布未见明显异常（治疗前SUV约15）。
图8. 地舒单抗治疗前后影像学检查
地舒单抗120mg治疗 1个月后（2020年3月22日）复查钙、磷、碱性磷酸酶复查均已正常。治疗第2、3个月复查均正常。
表2. 地舒单抗治疗后1个月生化常规复查
治疗前未使用止痛药情况疼痛评分：7分；治疗2个月后未使用止痛药情况疼痛评分：2分；治疗6个月后未使用止痛药情况疼痛评分：0分
图9. 地舒单抗治疗前后患者疼痛评分变化曲线
病例总结和思考
本例患者确诊时为晚期肺癌且伴有颅脑、骨多发转移，鉴于患者要求无化疗治疗，遂给予免疫联合抗血管生成药物一线治疗原发病灶，同时给予地舒单抗抗骨转移治疗，以缓解疼痛症状，减少骨转移SREs的发生。
患者免疫联合抗血管生成药物治疗2程后即获得PR，且保持稳定持续PR至今。骨转移治疗方面，患者使用地舒单抗治疗1个月后血钙、血磷、碱性磷酸酶复查均恢复正常，2程后骨质破坏明显改善，疼痛评分亦由7分降至2分，治疗6个月疼痛症状消失，8程后椎体放射性分布未见明显异常。整体而言，地舒单抗治疗肺癌骨转移效果显著，且使用方便，可作为肺癌骨转移患者的治疗推荐药物。在使用地舒单抗过程中可监测BSAP（骨特异性碱性磷酸酶）等，有条件者还可增加监测uNTX，β胶联降解产物（β-CTX）。
病例提供医生
周溢鑫 医生
中山大学肿瘤防治中心副主任医师
主要从事肺癌、消化系统肿瘤等实体肿瘤的综合治疗
广东省保健协会免疫治疗分会副主委
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专委会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会委员
广东省营养学会公共营养学会常委
广州抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
2020 CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”
担任Lung cancer等多个杂志审稿人
主持国自然基金青年项目1项、省自然基金面上项目1项、广东省医学科研基金1项
以第一作者在SITC官方期刊等发表SCI多篇，其中IF>10分 4篇，总 IF >100分
专家点评
近年来，随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高，但患者生存获益的同时，发生骨转移及SREs的风险亦随之增高。肺癌骨转移患者中46%的患者会并发SREs，而一旦发生SREs，其生存期将显著缩短，有研究显示生存时间可缩短一半。若合并严重SREs，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短[1]。
RANKL/核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）信号通路在肿瘤骨转移中发挥重要的调节作用，早期阻断该通路能有效阻止SRE的发生。RANKL抑制剂地舒单抗可通过特异性结合RANKL阻断RANKL/RANK/OPG信号通路，发挥对骨转移SRE防治作用[2]。Study 224研究显示，与唑来膦酸组患者相比，接受地舒单抗治疗的肺癌患者中位总生存期（OS）显著延长，且非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是肺鳞癌患者生存获益最为显著[3]。基于地舒单抗优异的临床研究数据，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均推荐地舒单抗用于肺癌骨转移的治疗[1]。
目前，地舒单抗作为骨改良药物的适应证已经在国内获批上市，并且纳入国家医保目录，极大程度降低了患者的经济负担。此外，相比双磷酸盐类（静脉注射）传统骨改良药物，地舒单抗的使用更加便捷（皮下注射），且不通过肾脏清除，对肾脏不会造成额外负担。
本例患者使用地舒单抗治疗后血钙、血磷、碱性磷酸酶水平迅速恢复正常，疼痛症状明显缓解，骨转移灶代谢下降，体现了地舒单抗对骨转移和骨痛的良好疗效，也期待未来能有更多的临床研究成果来指导用药方案的合理优化。
点评专家简介
参考文献：
[1] 肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）.中国肺癌杂志.2019;22(4):187-207.
[2] Schwarz EM, Ritchlin CT. Clinical development ofanti-RANKL therapy. Arthritis Res Ther. 2007;9 Suppl 1(Suppl 1):S7.
[3] Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overallsurvival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treatedwith Denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomizedphase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829.
